肿瘤免疫

• 肿瘤抗原
  • 肿瘤特异性抗原TSA
    • 定义：只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的一类抗原
    • 诱导产生方式
      • 1.物理或化学致癌因素诱发
        • 特点
          • 特异性高
          • 免疫原性弱
          • 具有明显的个体差异性（不同个体受到同种因素诱导，可能产生不同种癌症）
      • 2.病毒诱发
        • 病毒侵染细胞后。将其核酸整合到宿主的DNA中→合成病毒基于编码的蛋白
        • 举例
          • 人乳头瘤病毒→宫颈癌
          • 乙肝&丙肝病毒→肝癌
          • 人类T细胞淋巴瘤病毒→急性T细胞白血病
        • 特点
          • 病毒特异性
            • 同一病毒诱发形成的肿瘤抗原 特异性基本相同
            • →可以通过接种疫苗来预防
          • 免疫原性强→可诱发T细胞应答
      • 3.正常静息表达的肿瘤抗原
        • 肿瘤睾丸抗原（Ag，CT抗原）
          • 在睾丸组织中
            • 该基因表达
            • 但睾丸等胚系组织细胞表面没有HLA（MHC分子）
            • →不能被T细胞识别
          • 在其他正常组织中
            • 该基因是”静止基因“
            • →不表达
          • 在恶性肿瘤中
            • 该基因被激活
            • →高表达
            • 且可被机体免疫细胞识别
  • 肿瘤相关抗原TAA
    • 定义：既存在肿瘤组织或肿瘤细胞，亦存在于正常组织或正常细胞的抗原物质（在肿瘤细胞的表达量远远高于正常细胞）
    • 分类
      • 胚胎抗原
        • 胚胎组织产生的正常成分，在出生后基因关闭抗原消失或仅存微量，当细胞发生癌变，基因重新开放，此类抗原可以重新合成而大量表达。
        • 配糖抗原免疫原性弱，可用于肿瘤辅助诊断
      • 组织特异性分化抗原
        • 免疫原性弱，作为肿瘤生物治疗的靶标
      • 过量或异常表达的糖脂和糖蛋白
        • 检测CA含量，为肿瘤诊断和预后判断提供参考
  • 肿瘤抗原的概念
    • 细胞癌变过程中出现的
      • 新抗原
      • 过度表达的抗原
• 机体抗肿瘤免疫机制
  • 细胞免疫应答（主导地位）
    • T细胞
      • CD8+T（CTL）：主要效应细胞，识别肿瘤细胞的MHCⅠ类分子提呈的肿瘤抗原肽，活化并分化为CTL，特异性杀伤
        • 肿瘤抗原肽被自身呈递→CD8+T细胞识别 肿瘤的MHCⅠ→活化并分化为CTL
          • 特异性杀伤裂解带有相应抗原的肿瘤细胞
      • Th：分泌细胞因子激活单核巨噬细胞、NK杀伤肿瘤；辅助CTL激活
        • 肿瘤抗原脱落→APC摄取加工→Th1识别APC的MHCⅠ并活化→产生CKs
          • 激活单核巨噬细胞
          • 增强CTL杀伤功能
    • NK细胞（早期抗肿瘤的重要细胞；不显特异性和MHC约束性）
      • 通过抑制性和活化性受体识别肿瘤细胞
      • 穿孔素-颗粒酶途径
      • Fas/FasL途径
      • 释放TNF等细胞因子途径
      • ADCC作用
    • 巨噬细胞
      • 双重作用
        • 作为专职性APC和固有免疫效应细胞具有抗肿瘤作用
        • 肿瘤浸润的巨噬细胞分泌抑制性细胞因子，促进肿瘤的生长和转移
    • 树突状细胞
      • 直接杀伤能力弱，诱导T细胞抗肿瘤免疫最强的抗原提呈细胞
    • γβT细胞
      • 释放IFN-γ来清除肿瘤
    • NKT细胞以及中性粒细胞
  • 体液免疫应答
    • 抗体
      • IgG介导巨噬细胞、NK细胞发挥ADCC效应
      • 调理作用
      • 经典途径激活补体系统溶解肿瘤细胞
      • 封闭肿瘤细胞上的某些受体而抑制肿瘤生长
      • 改变肿瘤细胞黏附特性，控制肿瘤细胞生长和转移
      • 增强抗体：干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤的杀伤作用
    • 补体
      • 激活补体的经典途径，生成攻膜复合体（MAC），导致补体依赖的细胞毒作用（CDC）
    • 细胞因子
      • 促进：TNF、IL-2、IL-12、IFN-γ
      • 抑制：TGF-β、IL-10
• 肿瘤的免疫逃逸机制
  • 肿瘤细胞逃逸免疫监视机制
    • 肿瘤细胞免疫原性低下或抗原调变
      • 抗原调变：对肿瘤细胞发生免疫应答导致肿瘤细胞表面抗原减少或丢失
    • MHCⅠ类分子和（或）共刺激分子表达异常
    • 分泌TGF-β、IL-10下调免疫细胞活性，导致免疫抑制
    • 抗凋亡作用
      • 高表达抗凋亡分子（BCL-2），不或弱表达Fas，拮抗CTL或NK细胞诱导的凋亡
    • “反向攻击”
      • 高表达促凋亡分子诱导免疫效应细胞凋亡
  • 宿主免疫功能的影响
    • 免疫抑制或免疫缺陷、APC提呈抗原能力缺陷等造成的宿主免疫功能低下
    • “增强抗体”或“封闭因子”，干扰宿主免疫系统对肿瘤抗原的识别和攻击
  • 肿瘤微环境作用
    • 定义
      • 指肿瘤局部浸润的免疫细胞、间质细胞以及肿瘤细胞与它们分泌的活性介质，如细胞因子、趋化因子等，共同构成的局部内环境。
    • 既有能抑制肿瘤细胞生长、增殖的多种成分，也包括能够促进肿瘤细胞生长、增殖和转移的多种成分。
• 肿瘤的免疫诊断和防治
  • 肿瘤的免疫诊断
    • 通过免疫学技术检测肿瘤抗原、抗肿瘤抗体或其他肿瘤标记物
    • 辅助肿瘤诊断，有助于对肿瘤患者预后的判断
  • 肿瘤的免疫预防
    • 针对已知的多种高发且与病原体（HPV、HBV、EBV等）感染有关的肿瘤
    • 通过制备相关病原体的疫苗或新的免疫干预方式降低肿瘤的发生发展
  • 肿瘤的免疫治疗（通过激发和增强抗原的免疫原性和增强机体的免疫功能）
    • 主动免疫治疗
      • 定义：利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的免疫手段（如注射瘤苗）使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答。
      • 应用前提
        • 肿瘤具有免疫原性
        • 宿主具有较好的免疫功能状态
    • 被动免疫治疗
      • 定义：给机体输注外源性的免疫效应物质，包括抗体效应细胞细胞因子等，由这些外源性的免疫效应物质在宿主体内发挥抗肿瘤作用。
      • 与主动免疫治疗相比：不依赖宿主的免疫功能状态
      • 类型
        • 抗体靶向治疗
        • 过继免疫治疗
          • 肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）和细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）等